Осенью 1849 по приглашению дяди по матери, профессора-медика Киевского университета С.П.Алферьева (1816–1884), выехал в Киев. К концу года устроился помощником столоначальника рекрутского стола ревизского отделения Киевской казенной палаты. В киевские годы (1850–1857) посещает вольнослушателем лекции в университете, изучает польский язык, увлекается иконописью, участвует в религиозно-философском студенческой кружке, общается с паломниками, старообрядцами, сектантами. Испытал влияние личности и идей экономиста Д.П.Журавского (1810–1856), ревностного поборника отмены крепостного права.
В 1857 оставил казенную службу и поступил агентом в частную коммерческую фирму «Шкотт и Вилькинс», глава которой – англичанин А.Я.Шкотт (ок.1800–1860/1861) – был мужем тетки Лескова. Три года (1857–1860) провел в разъездах по делам фирмы, «с возка и с барки» повидал «всю Русь». С 1860 начал печатать небольшие заметки в петербургских и киевских периодических изданиях. Первая крупная публикация – Очерки винокуренной промышленности (в 1861). В 1860 недолго состоял следователем в киевской полиции, однако статьи Лескова в еженедельнике «Современная медицина», обличающие коррупцию полицейских врачей, привели к конфликту с сослуживцами. В результате организованной ими провокации Лесков, проводивший служебное расследование, был обвинен во взяточничестве и вынужден был оставить службу.
В январе 1861 переезжает в С.-Петербург. В поисках заработка сотрудничает во многих столичных газетах и журналах, более всего – в «Отечественных записках», где ему протежирует орловский знакомый – публицист С.С.Громеко, в «Русской речи» и «Северной пчеле». Его статьи и заметки посвящены в основном злободневным вопросам. Сближается с кругами социалистов и революционеров, на его квартире живет посланец А.И.Герцена швейцарец А.И.Бенни (позднее ему был посвящен обширный лесковский очерк Загадочный человек, 1870; он же стал прототипом Райнера в романе Некуда). Однако статья Лескова о петербургских пожарах 1862, где он потребовал от полиции пресечь или подтвердить слухи о том, что пожары – дело рук некоей революционной организации, рассорила его с демократическим лагерем. Он уезжает за границу. Результатом поездки стал ряд публицистических очерков и писем («Из одного дорожного дневника», 1862–1863; «Русское общество в Париже», 1863).
Собственно писательская биография Лескова начинается с 1863, когда он опубликовал первые свои повести («Житие одной бабы», «Овцебык») и начал публикацию «антинигилистического» романа «Некуда» (1863–1864). Роман открывается сценами неторопливой провинциальной жизни, возмущаемой пришествием «новых людей» и модных идей, затем действие переносится в столицу. Сатирически изображенному быту коммуны, организованной «нигилистами», противопоставлены скромный труд во благо людей и христианские семейные ценности, которые должны спасти Россию от гибельного пути общественных потрясений, куда увлекают ее юные демагоги. Памфлет в романе сочетается с нравоописанием, однако современниками были восприняты прежде всего его памфлетные страницы, тем более что у большинства изображенных Лесковым «нигилистов» были узнаваемые прототипы (напр., под именем главы коммуны Белоярцева выведен литератор В.А.Слепцов). Лесков был заклеймен как «реакционер». Путь в крупные либеральные издания отныне ему был заказан, что предопределило его сближение с М.Н.Катковым, издателем «Русского вестника».
В этом издании и появился второй «антинигилистический» роман Лескова «На ножах» (1870–1871), повествующий о новой фазе революционного движения, когда прежние «нигилисты» перерождаются в обычных мошенников. Старые лозунги и теории, попытки устроить бунт среди крестьян служат лишь прикрытием и орудием осуществления их преступных замыслов. Прекраснодушные и слепые «нигилисты» «старой веры», подобные Ванскок, теперь уже вызывают сочувствие. Роман с запутанным авантюрным сюжетом вызвал упреки в натянутости и неправдоподобии изображенных ситуаций (все, по выражению Ф.М.Достоевского, «точно на луне происходит»), не говоря уже о об очередных политических обвинениях в адрес автора. Более к жанру романа в чистом виде Лесков уже не возвращался.
В 1860-х он усиленно ищет свой особый путь. По канве лубочных картинок о любви приказчика и хозяйской жены написана повесть «Леди Макбет Мценского уезда» (1865) о гибельных страстях, скрытых под покровом привинциальной тишины. В повести «Старые годы в селе Плодомасове» (1869), живописующей крепостнические нравы 18 в., он подходит к жанру хроники. В повести «Воительница» (1866) впервые появляются сказовые формы повествования. Элементы столь прославившего его впоследствии сказа есть и в повести «Котин Доилец» и «Платонида» (1867). Пробует он свои силы и в драматургии: в 1867 на сцене Александринского театра ставят его драму из купеческой жизни «Расточитель». Поскольку новые суды и «одетые по-современному» предприниматели, явившиеся в результате либеральных реформ, в пьесе оказываются бессильны перед хищником старой формации, Лесков лишний раз был обвинен критикой в пессимизме и антиобщественных тенденциях. Из других крупных произведений Лескова 1860-х – повесть «Обойденные» (1865), написанная в полемике с романом Н.Г.Чернышевского Что делать? (его «новым людям» Лесков противопоставил «маленьких людей» «с просторным сердцем»), и нравоописательная повесть о немцах, проживающих на Васильевском острове в С.-Петербурге («Островитяне», 1866).
Поиск положительных героев, праведников, на которых держится русская земля (они есть и в «антинигилистических» романах), давний интерес к маргинальным религиозным движениям – раскольникам и сектантам, к фольклору, древнерусской книжности и иконописи, ко всему «пестроцветью» народной жизни аккумулировались в повестях «Запечатленный ангел» и «Очарованный странник» (обе 1873), в которых сказовая манера повествования Лескова сполна выявила свои возможности. В Запечатленном ангеле, где рассказывается о чуде, приведшем раскольничью общину к единению с православием, есть отзвуки древнерусских «хожений» и сказаний о чудотворных иконах. Образ героя Очарованного странника Ивана Флягина, прошедшего через немыслимые испытания, напоминает былинного Илью Муромца и символизирует физическую и нравственную стойкость русского народа среди выпадающих на его долю страданий.
Опыт своих «антинигилистических» романов и «провинциальных» повестей Лесков использовал в хронике «Соборяне»(1872). Повествование о протопопе Савелии Туберозове, дьяконе Ахилле Десницыне и священнике Захарии Бенефактове приобретает черты сказки и героического эпоса. Этих чудаковатых насельников «старой сказки» со всех сторон обступают деятели нового времени – нигилисты, мошенники, гражданские и церковные чиновники нового типа. Маленькие победы наивного Ахиллы, мужество Савелия, борьба этого «лучшего из героев» «с вредителями русского развития» не могут остановить наступления нового лукавого века, обещающего России страшные потрясения в будущем.
Лесковские «хроники» повествуют прежде всего о времени, о ходе истории, оттесняющем в прошлое лучшие типы русской жизни. Если в «Соборянах» речь шла о духовенстве, то в хронике «Захудалый род. Семейная хроника князей Протазановых» (из записок княжны В.Д.П.) (1874), действие которой отнесено к началу 1820-х, – о дворянстве. Исполненная чувства собственного достоинства «народная княгиня» Варвара Никаноровна Протазанова, защитник обиженных Дон-Кихот Рогожин – тоже уходящие типы, вернее – ушедшие (о событиях полувековой давности рассказывает внучка княгини, причем со слов тоже уже почившей наперсницы последней). Вторая часть хроники, в которой язвительно изображались мистицизм и ханжество конца александровского царствования и утверждалась социальная невоплощенность в русской жизни христианства, вызвала недовольство Каткова. На правах редактора он подверг текст Лескова искажениям, что привело к разрыву их отношений, впрочем, уже давно назревшему (годом раньше Катков отказался печатать «Очарованного странника», ссылаясь на его художественную «невыделанность»). «Жалеть нечего – он совсем не наш», – так высказался Катков.
После разрыва с «Русским вестником» Лесков оказался в трудном материальном положении. Служба в особом отделе Ученого комитета Министерства народного просвещения по рассмотрению книг, издаваемых для народа (1874–1883), дает ему лишь мизерное жалование. «Отлученный» от крупных либеральных журналов и не нашедший места среди «консерваторов» катковского типа, Лесков почти до конца жизни печатался в малотиражных или специализированных изданиях – в юмористических листках, иллюстрированных еженедельниках, в приложениях к «Морскому журналу», в церковной печати, в провинциальной периодике и т.п., часто используя разные, порой экзотические псевдонимы (В.Пересветов, Николай Горохов, Николай Понукалов, Фрейшиц, свящ. П.Касторский, Псаломщик, Человек из толпы, Любитель часов, Протозанов и др.). (В 1860-х – начале 1870-х его сочинения издавались под псевдонимом М.Стебницкий.) С этой «разбросанностью» лесковского наследия связаны существенные трудности его изучения, а также извилистые пути репутации отдельных его произведений. Так, например, знаменитый рассказ о русском и немецком национальных характерах Железная воля (1876), не включенный Лесковым в прижизненное собрание сочинений, был извлечен из забвения и переиздан только во время Великой отечественной войны.
Во второй половине 1870–1880-х Лесков создает цикл рассказов о «русских антиках» – праведниках, без которых «несть граду стояния». Так он, по замечанию А.Н.Лескова, исполнил гоголевское завещание из Выбранных мест из переписки с друзьями: «Возвеличь в торжественном гимне незаметного труженика…». В предисловии к первому из этих рассказов «Однодум» (1879) писатель так объяснил их появление: «ужасно и несносно» видеть одну «дрянь» в русской душе, ставшую главным предметом новой литературы, и «пошел я искать праведных, <…> но куда я ни обращался, <…> все отвечали мне в том роде, что праведных людей не видывали, потому что все люди грешные, а так, кое-каких хороших людей и тот и другой знавали. Я и стал это записывать». Такими «хорошими людьми» оказываются и директор кадетского корпуса («Кадетский монастырь», 1880), и полуграмотный мещанин, «который не боится смерти» («Несмертельный Голован», 1880), и инженер («Инженеры-бессребреники», 1887), и простой солдат («Человек на часах», 1887), и даже «нигилист», мечтающий накормить всех голодных («Шерамур», 1879), и др. В этот цикл вошел также знаменитый «Левша» (1883) и написанный ранее «Очарованный странник». В сущности, такими же лесковскими праведниками являлись и персонажи повестей «На краю света» (1875–1876) и «Некрещеный поп» (1877).
В поздние свои годы, создавая рассказы, построенные на анекдоте, «курьезном случае», сохраненном и приукрашенном устной традицией, Лесков объединяет их в циклы. Так возникают «рассказы кстати», рисующие забавные, но от этого не менее значительные в своей национальной характерности ситуации («Голос природы», 1883; «Александрит», 1885; «Старинные психопаты», 1885; «Интересные мужчины», 1885; «Умершее сословие», 1888; «Загон», 1893; «Дама и фефёла», 1894; и др.), и «святочные рассказы» – хитроумные сказки о мнимых и подлинных чудесах, случающихся на Рождество («Христос в гостях у мужика», 1881; «Привидение в Инженерном замке», 1882; «Путешествие с нигилистом», 1882; «Зверь», 1883; «Старый гений», 1884; «Пугало», 1885; и др.). «Анекдотичны» по своей сути и стилизованные под исторические и мемуарные сочинения цикл очерков «Печерские антики» и рассказ «Тупейный художник» (оба 1883), повествующий о печальной судьбе таланта (парикмахера) из крепостных в 18 в.
После своей второй поездки за границу в 1875 Лесков, по собственному признанию, «более всего разладил с церковностью». В противовес своим рассказам о «русских праведниках», не имеющих официального статуса, он пишет серию очерков об архиереях, перерабатывая анекдоты и народную молву, возвеличивающую церковных иерархов, в ироничные, порой даже отчасти сатирические тексты: «Мелочи архиерейской жизни» (1878), «Архиерейские объезды» (1879), «Епархиальный суд» (1880), «Святительские тени» (1881), «Синодальные персоны» (1882) и др. Меру оппозиционности Лескова по отношению к Церкви в 1870-х – начале 1880-х не стоит преувеличивать (как это делалось, по понятным причинам, в советские годы): это скорее «критика изнутри». В некоторых очерках, как, например, «Владычный суд» (1877), в котором рассказывается о злоупотреблениях при рекрутском наборе, знакомых Лескову не понаслышке, архиерей (митрополит Киевский Филарет) предстает едва ли не идеальным «пастырем». То же можно сказать и о многих сюжетах в очерках, названных выше. В эти годы Лесков еще активно сотрудничает церковных журналах «Православное обозрение», «Странник» и «Церковно-общественный вестник», выпускает с религиозно-просветительскми целями (его глубокое убеждение заключалось в том, что «Русь крещена, но не просвещена») ряд брошюр: «Зеркало жизни истинного ученика Христова» (1877), «Пророчества о Мессии» (1878), «Указка к книге Нового завета» (1879), «Изборник отеческих мнений о важности Священного Писания» (1881) и др. Однако симпатии Лескова к нецерковной религиозности, к протестантской этике и сектантским движениям, вполне давшие знать о себе еще во второй части хроники Захудалый род, особенно усилились во второй половине 1880-х и уже не оставляли его до самой смерти. Произошло это во многом под влиянием идей Л.Н.Толстого, знакомство с которым состоялось в начале 1887 (Лесков еще в 1883 в статьях Граф Л.Н.Толстой и Ф.М.Достоевский как ересиархи и Золотой век защищал его от нападок К.Н.Леонтьева). О влиянии, оказанном на него Толстым, Лесков писал сам: «Я именно „совпал" с Толстым… <…> Почуяв его огромную силу, я бросил свою плошку и пошел за его фонарем».
В духе протестантизма (отчасти именно в духе толстовства) Лесков обрабатывает сказания из древнерусского Пролога и патериков: «Сказание о Феодоре-христианине и его друге Абраме-жидовине» (1886), «Скоморох Памфалон» (1887; первоначальное, не пропущенное цензурой, заглавие – «Боголюбезный скоморох»), «Лев старца Герасима» (1888), «Гора» (1890; в первом, не пропущенном цензурой варианте, – «Зенон-златокузнец»), «Невинный Пруденций» (1891) и др. Вообще, в поздние годы Лесков находился в остром конфликте с духовной цензурой, в результате чего был наложен арест на 6-й том собрания его сочинений, включавший очерки о духовенстве (см. выше).
Последние произведения Лескова (роман-памфлет «Чертовы куклы», 1890; повести «Полунощники», 1891; «Юдоль», 1892; рассказы «Час воли Божьей», 1890; «Импровизаторы», 1892; «Продукт природы», 1893; и др.) отмечены резкой критикой всей политической системы Российской империи, в особенности ее полицейской составляющей. По этой причине некоторые из них были опубликованы уже после переворота 1917 («Административная грация», 1893; «Заячий ремиз», 1894).
Последние пять лет жизни Лесков тяжело страдал от постоянных приступов астмы, в конце концов сведших его в могилу 21 февраля (5 марта) в С.-Петербурге.
Похоронен на Волковом кладбище в С.-Петербурге.